有流行病学预测报道表明，在未来不远的日子，不孕症将成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤疾病的第三大疾病。但随着辅助生殖技术在全球的迅速发展，我国的应用也日趋成熟，也因此造福了成千上万的不孕症夫妇。

 

在整个辅助生殖过程中，黄体支持都是必不可少的关键环节。促排卵、取卵，自身黄体功能不足，助孕后先兆流产、复发性流产都涉及黄体支持治疗。尤其是在激素替代（HRT）、冻融胚胎移植（FET）周期中，女性没有自身黄体生成，黄体支持治疗尤为重要。2015年颁布的中国专家共识——《黄体支持与孕激素补充共识》里也强调，行HRT-FET需完全使用外源性激素药物替代黄体功能^[1]。

 

 

 

2021年发表在Reproductive Biology and Endocrinology 的最新文献（A 10-year follow‐up on the practice of luteal phase support using worldwide web‐based surveys）做了一项10年随访研究^[2]。有意思的是，这是一个真实世界研究，它评估了10年来在全球辅助生殖技术中采用黄体支持的临床应用情况。

 

该文献通过网络调查、临床文献荟萃分析和指南做分析评估，结果显示，黄体支持治疗得到了多数专家的认可，近10年来都保持着重要地位。并且该文献的调查结论还显示，在选择黄体支持治疗方案时，虽然有个人经验、药物成本、用药便利性等因素影响，但大多医生还是会选择已有循证医学证据的方案，主要包括以下内容：

 

| a．辅助生殖的黄体支持建议在取卵后当日至取卵后3天内

 

辅助生殖中黄体支持治疗的目的是填补黄体孕激素分泌的空白。黄体支持的治疗时间很重要，过早施用可能导致子宫内膜提前和胚胎-子宫内膜不同步，延迟给药可能不足以支持子宫内膜发育，干扰子宫内膜容受性。

 

国内2021年发表的《孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南》中明确指出，在新鲜胚胎移植黄体支持中，补充孕激素的最佳开始时间在取卵后当日至取卵后3天内^[3]。

 

 

而该篇文献的调查结果显示，大多数医生是在取卵当天（2019年调查中为 48.7%）或取卵收集后第二天（2019年调查中为 36.3%）开始使用黄体支持治疗，这种做法也与欧洲人类生殖和胚胎学会（ESHRE）指南的建议相符，10年来并没有明显重大变化。

 

| b．辅助生殖的黄体支持建议治疗时间为孕8～12周

 

关于黄体支持治疗的持续时间，在临床使用时有不同看法。该文献指出有meta分析的研究结论显示在孕4周内结束黄体支持治疗的效果与延长使用时间并无显著差异，但目前临床上还是没有广泛采用早期停止黄体支持治疗的方法。

 

该文献调查结果也表明，全球大多数临床医生会继续黄体支持治疗直到孕8～12周。这种趋势在过去10年内没有改变，在没有足够有效、明确的循证医学证据出现前，不建议改变现在的做法，未来也需要更多高质量的研究数据来进一步确定黄体支持治疗的持续时间。

 

| c．黄体支持的不同给药途径

 

在黄体支持治疗中，常用的孕酮给药途径包括肌内注射、经阴道及口服给药。目前对于黄体支持方案的药物选择尚无统一标准，面对不同的给药方式、给药频率以及各种药物的副作用和不同的药品价格时，患者的依从性和满意度有所不同。此外，辅助生殖过程中不同内膜的黄体支持方案也有所不同。因此，临床上在决定黄体支持治疗时，需要结合上述因素，根据患者的病情、治疗方案做个体化选择。

 

肌内注射黄体酮是传统给药方式，效果确切，但有明显缺点：患者的便利性和治疗的依从性较差，还有引起过敏和无菌脓肿的风险。研究显示，阴道用药与肌肉注射同样有效，且使用方便、安全，患者可以自己在家使用。

 

文献指出在更新的Cochrane荟萃分析中，阴道用药和肌内注射的疗效和安全性没有显著差异。在该研究调查中，绝大多数受访者倾向于阴道用药的方式，阴道用药的使用率也从2009年的64 %上升到2019年的74.1%。因此，曾经被认为是金标准途径的肌内注射已逐渐被以阴道给药为主流的其他用药方式所替代。

 

阴道用黄体酮可以避免肌内注射的缺点，有从阴道直接转运到子宫的独特性以及子宫的「首过效应」：阴道用黄体酮优先作用于子宫，子宫局部孕酮浓度高，给子宫提供更适合胚胎植入及着床的条件^[4]。并且阴道用黄体酮比较便利，不良反应少，患者依从性好，接受度和满意度比较高。

 

目前不同给药方式的剂量尚无完全统一标准，口服用药有头晕、嗜睡等副反应，其生物利用度较低，现在不推荐单独应用于黄体支持治疗。2015年《黄体支持与孕激素补充共识》推荐肌肉注射黄体酮使用剂量为40～100mg/d，阴道用微粒化黄体酮为300～800 mg/d^[1]。可根据患者对多次阴道用药的耐受程度、阴道舒适度及经济水平等综合考虑个体化的阴道用黄体支持用药方案。

 

除了补充孕酮之外，该文献还提到其他黄体支持治疗方式的评估结论如下：

      Ø 目前临床对黄体支持治疗时使用雌激素的种类、给药途径以及剂量和时间的最佳方案均没有达成共识，临床一般以经验性用药为主，黄体期支持治疗对于雌二醇是否推荐使用存在部分争议。

      Ø 使用hCG进行黄体期支持治疗的概率非常低，2009年为4 %，2019年只有1%。

      Ø GnRH激动剂用于黄体支持治疗的方法尚未通过大型随机对照实验，不能确定安全性，仅限于临床试验中使用。

 

       小结及展望

在辅助生殖技术中，黄体支持治疗是维持妊娠必不可少的关键环节，也是现在国内外的热点研究问题。

从该项长达10年的真实世界研究中我们了解到辅助生殖过程中，黄体酮类药物是用于黄体支持治疗的主要孕激素。在国际相关指南中阴道用药在这10年中一直作为黄体支持治疗的首选，且使用率在逐渐增加，是临床可替代肌肉注射黄体酮的首选黄体支持药物。

目前国内外关于辅助生殖领域的临床及基础研究都十分活跃，不断有新的循证证据涌现。但时至今日，临床研究者对黄体支持的监测、药物类型、剂量、用药途径、起始时间、维持时间等内容仍有争议，无法完全形成统一共识。

最后关于孕酮监测目前在临床是否有意义这个问题，有证据表明并不是所有的黄体支持药物都能表现为血清水平升高，因此不需要监测血清孕酮水平及其变化^[3]。也有研究指出血清孕酮浓度与活产率有关，并提出使用激素替代疗法（HRT）在FET中监测的重要性。尽管在常规实践中通常不进行孕酮的监测，但测量的最佳时间和存在低值时的进一步适应性管理仍有待确定^[5]。

所以在未来，我们需要更多新的研究和高质量的循证医学证据来佐证，并由此制定标准化的黄体支持方案，更高效地应用于大范围的人群。

东信静青^®黄体酮栓为天然孕激素，经阴道给药，阴道黏膜迅速吸收后直接转运至子宫，使得子宫肌层局部药物浓度较高，从而使子宫治疗效果最佳，潜在副反应最小。无肝脏首过效应，无有效成分失活，不良反应小，同时其独特水溶性基质-硬脂酸聚烃氧(40)酯，能增加药物的分解和生物利用度，在人体腔道中快速溶解，高效吸收，无固体残留。其是黄体支持和孕激素补充的优选给药方式，将为更多需求人群提供更高效、更舒适的用药服务。

参考文献：

[1]. 孙赟,刘平,叶虹,伍琼芳,刘欣燕,杨慧霞,李蓉,乔杰.黄体支持与孕激素补充共识[J].生殖与避孕,2015,35(1):1-8.

[2]. Gon Shoham, Milton Leong, Ariel Weissman. A 10-year follow‐up on the practice of luteal phase support using worldwide web‐based surveys[J] Reproductive Biology and Endocrinology.2021 Jan 26;19(1):15. doi: 10.1186/s12958-021-00696-2.

[3]. 中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.

[4]. 曹羽明,杜二球,张颖,张元珍.辅助生殖过程中不同给药途径进行黄体支持的疗效评价[J].生殖医学杂志,2018,27(4):327-334.

[5]. Isabelle Cédrin-Durnerin,Tiphaine Isnard,Sarah Mahdjoub,et al.Serum progesterone concentration and live birth rate in frozen–thawed embryo transfers with hormonally prepared endometrium[J].Reprod Biomed Online. 2019 Mar ;38(3):472-480.  doi: 10.1016/j.rbmo.2018.11.026.

 

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